Συλλογές
Τίτλος Surrogate markers in cancer clinical trials
Εναλλακτικός τίτλος Υποκατάστατοι δείκτες σε κλινικές δοκιμές καρκίνου
Δημιουργός Παπαδοπούλου, Αρετή Χ., Papadopoulou, Areti C.
Συντελεστής Karlis, Dimitris
Athens University of Economics and Business, Department of Statistics
Τύπος Text
Φυσική περιγραφή 155p.
Γλώσσα en
Περίληψη Randomized clinical trials are the standard scientific method for evaluating new biological agents, drugs, devices or procedures that can improve medical practice including prolonging life time, improving life conditions or making the pain sustainable among other. Typically, these trials demand large sample size, long duration of treatment and follow-up, leading sometimes to drop-outs and some ethical conflicts. In many trials, the main outcome of interest is hard to be observed and thus other outcomes, which are considered surrogates of the one we would like to observe, are used for decision making. For example, in many cancer trials, while the overall survival of the patients is of interest, waiting until we observe death, can lead to lengthy in time trials with the danger that the decision to be late and thus, from an ethical point of view, to delay the use of a good drug. For this reason, in many cases, a surrogate of overall survival is considered, as for example the progression free survival or the disease free survival. Of course, before one proceed with the use of a surrogate endpoint, proper evaluation and validation of the surrogate endpoint must be conducted.In this thesis, we focus on time endpoints and in particular we restrict our interest in survival time endpoints in cancer trials. A natural procedure is to estimate some correlation between the two outcomes that are considered as surrogate and judge this surrogacy upon this correlation. With survival outcomes with censoring (as it is almost always the case) this is more demanding. A typical such procedure based on copulas will be examined in this thesis. However one main criticism on this method lies on the way the endpoints are defined. For example in breast cancer considering Disease Free Survival (DFS) as surrogate to Overall Survival (OS) may have a problem in the sense that DFS contains death in its definition and hence the observed correlation may be due to the fact that DFS is always smaller than OS. Current models do not make such an assumption/restriction and we want to see how this can affect our inference. For this purpose, we conducted an extensive simulation approach to examine how such a restriction can lead to different results when ignored. We have simulated three different scenarios and examine the impact. We have seen that the assumption is crucial and if we restrict the two variables to have some kind of ordering, i.e. DFS ≤ OS then we can observe correlation even if the two events are uncorrelated. We also examine a way to remedy this. The procedure described above was applied to datasets from real clinical trials such as Ovarian dataset available in R package surrogate and data simulated based on the published articles concerning HERA trial with respect the number of events and the observed HR as well as the patients characteristics.
Οι τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές είναι η τυπική επιστημονική μέθοδος για την εκτίμηση νέων βιολογικών παραγόντων, φαρμάκων, συσκευών ή διαδικασιών που μπορούν να βελτιώσουν την άσκηση ιατρικής συπεριλαμβανομένου της παράτασης της διάρκεια ζωής, βελτίωση των συνθηκών ζωής ή να κάνουν τον πόνο ανεκτό ανάμεσα σε άλλα. Κυρίως, αυτού του τύπου οι δοκιμές απαιτούν μεγάλο δείγμα, μακρά διάρκεια θεραπείας και παρακολούθηση, η οποία ορισμένες φορές μπορεί να οδηγήσει κάποιους ασθενείς να παραιτηθούν από την δοκιμή και κάποιες ηθικές συγκρούσεις. Σε πολλές μελέτες, το κυρίως αποτέλεσμα που μας ενδιαφέρει είναι δύσκολο να παρατηρηθεί και γι αυτό άλλα αποτελέσματα, τα οποία θεωρούνται υποκατάστατα αυτών που θα θέλαμε να παρατηρήσουμε, χρησιμοποιούνται για να παρθούν αποφάσεις. Για παράδειγμα, σε πολλές μελέτες για τον καρκίνο, ενώ η συνολική επιβίωση των ασθενών είναι αυτό που μας ενδιαφέρει, περιμένοντας να καταγράψουμε τoν θάνατο, μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλης χρονικής διάρκειας μελέτες με τον κίνδυνο αυτή η απόφαση να καθυστερήσει και γι αυτό, από ηθικής άποψης, να καθυστερήσει την χρήση ενός καλού φαρμάκου. Για το λόγο αυτό, σε πολλές περιπτώσεις, θεωρείται ένα υποκατάστατο της συνολικής διάρκειας ζωής, όπως για παράδειγμα η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της ασθένειας ή η επιβίωση χωρίς χώρις την ασθένεια. Φυσικά, πριν κάποιος προχωρήσει με την χρήση ενός υποκατάστου δείκτη, σωστή εκτίμηση και επιβεβαίωση του υποκατάστατου δείκτη πρέπει να διεξαχθεί.Στην παρούσα εργασία, επικεντρωνόμαστε σε χρονικά σημεία και συγκεκριμένα περιορίζουμε το ενδιαφέρον μας σε χρονικά σημεία επιβίωσης σε κλινικές δοκιμές καρκίνου. Μία φυσική διαδικασία είναι να εκτιμήσουμε την συσχέτιση μεταξύ των δύο αποτελεσμάτων που θεωρούνται και να κρίνουμε αυτή την αντικατάσταση από την συσχέτιση. Για τα αποτελέσματα επιβίωσης με censoring, όπως είναι σχεδόν πάντα, είναι απαραίτητο. Μια τέτοια τυπική διαδικασία βασισμένη σε copula μοντέλα θα εξετασθεί σε αυτή την εργασία. Παρόλα αυτά μια βασική κριτική για αυτή τη μέθοδο έγκειται στον τρόπο που ορίζονται τα σημεία ενδιαφέροντος. Για παράδειγμα στον καρκίνο του μαστού που θεωρείται η επιβίωση χωρίς ασθένεια ως υποκατάστατο της συνολικής επιβίωσης, μπορεί να υπάρξει πρόβλημα στο γεγονός πως η επιβίωση χωρίς ασθένεια περιλαμβάνει στον ορισμό της τον θάνατο και για αυτό η παρατηρούμενη συσχέτιση μπορεί να οφείλεται στο γεγονός ότι η επιβίωση χωρίς ασθένεια είναι πάντα μικρότερη από την συνολική επιβίωση. Τα τωρινά μοντέλα δεν κάνουν τέτοια υπόθεση ή περιορισμό και επιθυμούμε να δούμε πως αυτό μπορεί να επηρεάσει την συμπερισματολογία.Για τον σκοπό αυτό, διεξάγαμε μία προσομοίωση για να εξετάσουμε πως ένας τέτοιος περιορισμός μπορεί να οδηγήσει σε διαφορετικά αποτελέσματα όταν αγνοηθεί. Έχουμε προσομοιώσει τρία διαφορετικά σενάρια και εξετάσαμε τις επιπτώσεις. Διαπιστώσαμε πως οι υποθέσεις είναι μεγάλης σημασίας ανδ αν περιορίσουμε τις δύο μεταβλητές να έχουν κάποιου είδους censoring, όπως για παράδειγμα η επιβίωση χωρίς ασθένεια να είναι μικρότερη ή ίση της συνολικής επιβίωσης, τότε παρατηρούμε συσχέτιση ακόμα και αν τα δύο γεγονότα είναι ασυσχέτιστα. Επίσης εξετάζουμε ένα τρόπο αντιμετώπισης αυτού του προβλήματος.Η διαδικασία που περιγράφηκε παραπάνω εφαρμόστηκε σε δεδομένα από πραγματικές δοκιμές όπως τα δεδομένα Ovarian διαθέσιμα στην R στο πακέτο surrogate καθώς και προσομοιωμένα δεδομένα από την δοκιμή HERA, βασισμένα σε δημοσιευμένα άρθρα, με βάση τον αριθμο γεγονότων και το παρατηρούμενο ποσοστό κινδύνου καθώς και τα χαρακτηριστικά των ασθενών.
Λέξη κλειδί Cancer trials
Disease Free Survival (DFS)
Overall Survival (OS)
Ημερομηνία 30-09-2017
Άδεια χρήσης https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/